athena-lang.com
CD8+ (citotoxikus) T sejtek, mint például a CD4+ Helper T sejtek, a timusban keletkeznek, és kifejezik a T-sejt receptort. A CD4 molekula helyett azonban a citotoxikus T-sejtek egy dimer Ko-receptort, CD8-at fejeznek ki, amely általában egy CD8a-ból és egy CD8ß-láncból áll. A CD8 + T sejtek felismerik az MHC I. osztályú molekulák által bemutatott peptideket, amelyek minden nukleált sejten megtalálhatók. A CD8 heterodimer az I. osztályú MHC-osztály konzervált részéhez (az α3-régióhoz) kötődik a sejt kölcsönhatásokat bemutató T-sejt/antigén során (lásd az 1. ábrát)., a CD8 + T-sejtek (gyakran citotoxikus T-limfocitáknak vagy CTL-knek nevezik) nagyon fontosak az intracelluláris kórokozókkal-köztük vírusokkal és baktériumokkal-szembeni immunvédelemhez, valamint a tumor megfigyeléséhez. Amikor egy CD8 + T-sejt felismeri antigénjét és aktiválódik, három fő mechanizmusa van a fertőzött vagy rosszindulatú sejtek elpusztítására. Az első a citokinek, elsősorban a TNF-α és az IFN-γ szekréciója, amelyek daganatellenes és vírusellenes mikrobiális hatásúak.
Az itteni elődsejtek limfoid progenitor sejtek a tímuszba vándorolnak, ahol osztódással éretlen timocitákká alakulnak át. Egyes esetekben a dupla pozitív sejtek is kikerülnek a perifériára, de funkciójuk és jelentőségük nem tisztázott. Mit kell tudni a telített és a telítetlen zsírsavakról? A tímusz vagy csecsemőmirigy a kor előrehaladtával egyre kevesebb limfocitát állít elő és a középkorú emberekben mérete évente kb. Béta-szelekció[ szerkesztés] A tímuszba vándorló limfoid prekurzor sejtek még nem tartalmaznak T-sejt receptort. A receptor β-lánca a dupla negatív fázis során kezd termelődni, majd a dupla pozitív stádiumban megindul az α-lánc termelése is, így ezek a sejtek már funkcionális Érett láncízületek receptorral rendelkeznek. Mindkét lánc génje genetikai érett láncízületek érett láncízületek át az érés során, így egyedi receptorok keletkeznek. A dupla negatív fázisban az α-lánc változatlan, az átrendeződött β-láncnak pedig megfelelően illeszkednie kell hozzá. Az illeszkedés sejten belüli szignált produkál, amely leállítja a β-rekombinációt és lehetővé teszi a sejt további osztódásait.
Mivel a dendritikus sejtek elsődleges funkciója az antigének prezentálása a T-sejtek számára, valamint a T-sejtek aktiválása és az immunválasz elindítása, a kutatók feltételezték, hogy a T-sejt aktiváció a szívizom szövetben, és esetleg a T-sejtek által okozott szívizomkárosodás központi szerepet játszhat a remodeling nevű patológiás szívmegnagyobbodásban. Normális esetben az infarktus utáni szövetkárosodásra adott gyulladásos válasznak két szakasza van. Az első, korai akut gyulladásos válaszreakció szakasza kedvező hatású, ez eltávolítja az elhalt sejteket és megkezdi a sérült terület helyreállítását. Ezt követően – egészséges gyógyulási folyamat esetén – az akut gyulladás megszűnik és elkezdődik a gyógyulás. Szívelégtelenség esetén viszont a gyulladásos folyamat nem áll meg, és folyamatos, hiperaktív gyulladás marad fent a szívizomban. A T-limfocitákat felszíni markerek alapján különböztetjük meg. A CD4 antigénnel rendelkező T-sejteknek számos alcsoportja van, amelyeknek speciális funkcióik vannak.
A citotoxikus (sejtekre mérgező hatású) hatóanyagokkal a cél a gyors sejthalál kiváltása, a minél gyorsabb tumorcsökkenés (regresszió) elérése. A citotoxikus gyógyszerek nem képesek válogatni (szelektálni) a sejtek között, az egészséges sejtekre is hatnak, ezért mellékhatásokat okoznak. A citotoxikus szerek fő hatása abban rejlik, hogy a ráksejteknek gyorsabb az anyagcseréjük, mint a normál sejteknek, ezért érzékenyebbek a sejtmérgekre. Így a kezelés hatására nagyobb károsodás éri a daganatos sejteket, mint az egészséges sejteket. A citosztatikus kezelések (citosztatikumok) a gyorsan osztódó ráksejtek szaporodását gátolják. Elsődlegesen nem a tumorsejtek elpusztítására törekednek, hanem azoknak az osztódást serkentő jelátviteli rendszerét blokkolják, ezzel gátolják a terjedést. A citosztatikum kifejezést gyakran használják a kemoterápia szinonimájaként, ám a kemoterápiák általában több gyógyszer együttes adását jelentik (kombinációs terápiák), amelyek keretében citotoxikus és citosztatikus hatóanyagot egyaránt kap a beteg.
Az utóbbi években, bár mindhárom területen ígéretes eredmények születtek, nagy áttörés a T-sejt-aktiváció szabályozásában történt, így ez az összefoglaló az immunterápia újdonságai közül csak a T-sejtekre fókuszál. A T-sejt-aktiváció kétféle megközelítése A T-sejtek tumorellenes hatását két teljesen ellentétes megközelítésből próbálják fokozni. Az első esetben a T-sejt közvetlen aktivációja a cél. Idetartoznak a T-sejt-stimulációt célzó vakcinák, az adoptív T-sejt-terápia, a dendritikussejt-terápia, illetve a T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző kiméra receptorok létrehozásával. A másik, napjaink talán legígéretesebb megközelítése a T-sejtet szuppresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok ("checkpoints") kiiktatásán alapul ( 3). A közvetlen T-sejt-aktiváción alapuló módszerek A T-sejtek aktivációja MHC-peptid komplexek prezentációját igényli. T-sejtet aktiváló vakcinák előállításához így nemcsak a speciális tumorantigének azonosítására van szükség, hanem ezen peptidantigéneket a személyre jellemző, adott allotípusú MHC-molekulák kell, hogy hatékonyan prezentálják ( 4).
Ez a folyamat biztosítja, hogy csak az alapvető funkcióját megfelelően ellátó T-sejtek kerülnek ki a keringésbe. A timociták döntő többsége elpusztul ebben a fázisban. Tartalomjegyzék A pozitív szelekció során dől el, hogy a timocitából melyik alcsoportba tartozó T-sejt lesz. Ezeket az ezt követő negatív szelekció válogatja ki. Negatív szelekció[ szerkesztés] A pozitív szelekciót túlélő timociták a cortex és a medulla határára vándorolnak. A saját antigénekhez erősen kapcsolódó timocuták apoptózis érett láncízületek elpusztulnak egy kis hányadukból regulációs T-sejt lesz. A negatív szelekciót túlélők az éretlen vagy naiv T-sejtek. Összegzésül: a T-sejtek érése során a béta-szelekció az első ellenőrző pont, ahol csak megfelelően illeszkedő alfa és béta láncokkal rendelkező sejtvonalak jutnak tovább. A következő lépés a pozitív szelekció, ahol azt ellenőrzik, hogy a sejt képes-e felismerni az MHC-antigén komplexet. A negatív szelekció érett láncízületek azokat a sejtvonalakat, amelyek a saját antigénekhez kapcsolódva autoimmun reakciót inditanának be.
Ezen receptorok jelátvivő egységei a T-sejtek aktivációját biztosítják, az antigénfelismerő része azonban a B-sejt-receptor variábilis doménjeit tartalmazza. A B-sejtek bármilyen természetű antigén felismerésére képesek, így a CAR-ok alkalmazásával az MHC-molekulák és az antigénprezentáció szükségességét lehet kikerülni, miközben a T-sejtek citotoxikus tulajdonsága megmarad. Az így módosított T-sejtek lényegesen többféle tumorantigént ismerhetnek fel, és a személyre jellemző MHC-allotípus sem befolyásolja a felismerést. A dendritikus sejtekkel végzett terápia megértéséhez ismerni kell a klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsőjét. Először a naiv T-sejtek a másodlagos immunszervekben kell, hogy felismerjék a prezentált antigént. Ezekben a nyirokszövetekben a specifikus T-sejtek klonálisan osztódnak. Ezt követően a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy tumoros sejteket.